O Estado de São Paulo, n.46299, 22/07/2020. Metrópole, p.A21

Como funciona um estudo Fase 3 de uma vacina

Fernando Reinach

22/07/2020

Com o início da Fase 3 do desenvolvimento das vacinas para o coronavírus foi criada a expectativa de que estamos quase lá. Não é bem assim, a Fase 3 é o cemitério dos projetos de desenvolvimento de novas vacinas. Muitos dos projetos morrem nessa fase. E infelizmente a taxa de mortalidade é alta. Mas as esperanças também se justificam. Afinal, essa é a última fase dos testes. Passou na Fase 3, a vacina pode ser comercializada.

Eu não vou tentar prever o futuro dessas vacinas, é quase impossível, mas vou tentar explicar como funciona um estudo de Fase 3. Entendendo as dificuldades, os leitores poderão acompanhar os resultados nos próximos meses e fazer suas apostas. A Fase 3 é quando se tenta comprovar que uma nova vacina realmente evita que as pessoas vacinadas se infectem com o vírus e fiquem doentes com a covid-19. As vacinas que estão entrando nessa fase já foram aprovadas nas Fases 1 e 2 (os resultados com a vacina chinesa ainda não foram divulgados). Na Fase 1 um grupo pequeno de pessoas recebe doses da vacina e os cientistas observam se ela faz mal. Se provocar muitos efeitos colaterais nas pessoas vacinadas ela é imediatamente abandonada. O objetivo dessa fase é saber se o material usado é seguro para ser injetado em seres humanos. Nessa fase não se procura saber se ela provoca uma reação imune na pessoa ou se ela protege as pessoas da infecção pelo vírus.

Se for segura se inicia a Fase 2, onde aproximadamente mil voluntários são injetados com a vacina. Nessa fase o objetivo é saber se o material injetado provoca uma reação imune nos voluntários. Será que eles produzem anticorpos contra o material injetado? Será que a resposta imune também envolve a produção de linfócitos T? De novo, essa fase não avalia se a vacina protege os voluntários contra a infecção pelo vírus, somente se eles produzem uma resposta imune. Essa resposta imune pode não ser capaz de nos proteger contra a infecção, mas também pode nos proteger. Não sabemos. Se uma vacina passou na Fase 2 isso significa que nosso corpo desenvolve uma resposta imune. Se a resposta imune existe isso é animador, pode ser que ela nos proteja. A vacina está pronta para a Fase 3.

Na Fase 3, milhares de voluntários são recrutados. Através de um sorteio eles são colocados em dois grupos. Metade é injetada com a vacina (grupo vacinado) e metade com uma substância inócua (grupo controle). Nem os voluntários, nem quem vai acompanhar os voluntários ao longo dos meses sabe quem recebeu a vacina e quem recebeu a substância inócua. É o que se chama um estudo duplo cego. Uma lista com quem está em cada grupo é guardada em lugar seguro, a sete chaves. Essa medida é importante para garantir que os voluntários não mudem seu comportamento com base nessa informação (se eu sei que tomei a vacina, posso ter a tendência de ter um comportamento de maior risco; se não tomei, posso ficar com medo e não me expor tanto) e também serve para que os médicos que examinam os voluntários não saibam se estão examinando alguém do grupo controle ou vacinado (o médico pode ser influenciado no exame se souber que a pessoa tomou ou não a vacina). Os voluntários são pessoas que nunca foram infectadas pelo SARS-COV-2 (para isso se testa a presença de anticorpos com um teste confiável) e devem ser pessoas que têm alta chance de serem expostas ao SARS-COV-2. É por isso que os voluntários ideais são pessoas do sistema de saúde, que lidam com pacientes infectados, de preferência em países com muitos casos, como o Brasil.

Após receberem as injeções, e sem saber o que estava na seringa, os voluntários voltam à sua vida normal. Ao longo dos meses seguintes todas essas pessoas são acompanhadas por um grupo de médicos e os casos de voluntários infectados são cuidadosamente monitorados, as pessoas são testadas. Quando infectadas, a gravidade da doença e seu progresso são cuidadosamente documentados. Tudo isso ocorre sem que os médicos ou os voluntários saibam em que grupo esses infectados estão.

Quando o número de voluntários infectados atinge um certo valor predeterminado (vamos supor que sejam 200 casos de pessoas com covid-19 entre 2 mil voluntários), um grupo de cientistas saca das sete chaves, abre o cofre e olha a lista dos voluntários no grupo vacinado e no grupo controle e compara com a lista de voluntários infectados (o tempo que leva para se atingir esse número depende de muitos fatores, como se pode imaginar; podem ser meses ou até anos). Imagine agora o que pode acontecer quando essas duas listas forem confrontadas. Na melhor das hipóteses os cientistas descobrem que as 200 pessoas que foram infectadas e tiveram covid-19 estão no grupo controle e nenhum vacinado se infectou.

Isso significa que a vacina funcionou, porque testes estatísticos vão demonstrar que isso não pode ter ocorrido ao acaso. A vacina foi aprovada. Agora, imagine que na hora que as listas são comparadas 100 dos infectados estejam na lista dos controles e 100 na lista dos infectados. Isso demonstra que a vacina não funciona, pois tanto faz a pessoa ter tomado a vacina ou a substância inócua, a chance de ter a doença é idêntica. Pronto, a vacina vai para o lixo e o projeto é abandonado.

O problema é que na maioria dos casos os resultados não são tão preto no branco como os descritos acima. Imagine que dos 200 infectados 130 estejam na lista dos controles e 70 na lista dos vacinados. Aí entram os estatísticos para saber se isso pode ter ocorrido ao acaso ou se a vacina protege parcialmente os vacinados. Então começam as outras análises: será que a gravidade da doença é diferente nos dois grupos, será que, além de proteger parcialmente, os vacinados tiveram a forma mais branda da covid-19? Caso essas análises não sejam conclusivas, a lista é guardada novamente a sete chaves e os cientistas prorrogam o experimento por mais um tempo (meses ou anos) e quando, por exemplo, 500 voluntários tiverem contraído a doença, uma nova análise é feita. Até que finalmente a vacina seja rejeitada ou aprovada.

O governo de São Paulo prometeu que a primeira abertura do cofre do estudo com a vacina chinesa, coordenada pelo Instituto Butantã, será em 90 dias. Assim, marque na sua agenda: no dia 20 de outubro de 2020 teremos os primeiros resultados da Fase 3. Vamos torcer.

É BIÓLOGO